目前，糖尿病已成為zui嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)糖尿病聯(lián)盟去年公布的數(shù)據(jù)顯示，2015年成年糖尿病患者數(shù)量已達(dá)4.15億。胰島素的和相對缺乏以及胰高血糖素信號通路的過度活化是導(dǎo)致糖尿病的兩個主要原因。

兩類關(guān)鍵細(xì)胞

正常人血糖濃度的調(diào)控主要是由胰島素和胰高血糖素這兩個激素在多個層次相互制約而實現(xiàn)的。由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素促進(jìn)血糖的吸收，從而降低血糖濃度；而由胰島α細(xì)胞產(chǎn)生的胰高血糖素通過肝臟進(jìn)行內(nèi)源血糖的合成，升高血糖。在胰島中，胰島素和胰高血糖素會根據(jù)血糖的濃度相互制約對方的分泌，從而達(dá)到血糖濃度的穩(wěn)定。

用能夠分泌胰島素的新細(xì)胞取代患者體內(nèi)被破壞的β細(xì)胞有望成為治愈1型糖尿病一種簡單的策略。多年來，為了實現(xiàn)這一點(diǎn)，各國的研究人員利用干細(xì)胞或成熟細(xì)胞嘗試了多種方法。值得注意的是，先前有研究表明，當(dāng)β細(xì)胞極度缺失時，α細(xì)胞能夠補(bǔ)充胰島素產(chǎn)生細(xì)胞。在這一轉(zhuǎn)換過程中，表觀遺傳調(diào)控分子Arx被鑒定為關(guān)鍵分子。

artemisinin的驚喜發(fā)現(xiàn)

12月1日，在線發(fā)表于Cell雜志上的一項研究中（論文題目：Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity），來自奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，摘得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的artemisinin能夠?qū)崿F(xiàn)α細(xì)胞向β細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，為糖尿病治療帶來了新的驚喜。

由我國藥學(xué)家屠呦呦和她的團(tuán)隊研制出的artemisinin藥物至今仍然是世界范圍內(nèi)zui主要的抗瘧藥物，成功挽救了數(shù)百萬人的生命。
在這一研究中，利用一種特別設(shè)計的、全自動化的分析，科學(xué)家們檢測了大量已批準(zhǔn)藥物對人工培養(yǎng)的α細(xì)胞的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，artemisinin改變了α細(xì)胞的表觀遺傳程序，誘導(dǎo)這些細(xì)胞的生化功能發(fā)生了重要的改變。

作用機(jī)制

該研究的通訊作者Stefan Kubicek說：“調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Arx參與調(diào)節(jié)了對α細(xì)胞功能至關(guān)重要的許多基因。合作者先前的研究表明，敲除Arx會導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞。”然而，科學(xué)家們只是在活體模式生物中觀察到了這一效果。是否周圍細(xì)胞（甚至遠(yuǎn)處器官）的其它因素也發(fā)揮了作用*是未知的。

為了排除這些因素，Kubicek的研究小組與諾和諾德（糖尿病*）Jacob Hecksher-Sørensen的小組合作，設(shè)計了特殊的α和β細(xì)胞系，從所處環(huán)境中分離出它們后進(jìn)行分析。研究證明，Arx缺失足以賦予α細(xì)胞新“身份”，并不依賴于機(jī)體的影響。

借助這些細(xì)胞系，通過測試化合物庫，研究人員發(fā)現(xiàn)，artemisinin與Arx缺失產(chǎn)生了相同的作用。接著，科學(xué)家們開始探索artemisinin重塑α細(xì)胞這一作用背后的分子模型。結(jié)果證實，artemisinin結(jié)合了一個稱為gephyrin的蛋白。Gephyrin能夠激活細(xì)胞信號的主要開關(guān)——GABA受體。隨后，無數(shù)的生物化學(xué)反應(yīng)發(fā)生變化，導(dǎo)致了胰島素的產(chǎn)生。

同期另一篇Cell

同日，發(fā)表在Cell上的另一項研究（論文題目：Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis）表明，在小鼠模型中，注射GABA也能導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞，表明兩種物質(zhì)靶向了相同的機(jī)制。這一研究的通訊作者Patrick Collombat是上述artemisinin論文的共同作者。

展望

除了細(xì)胞系試驗，artemisinin也在模式生物中展現(xiàn)了這一效果。artemisinin給藥的糖尿病斑馬魚、小鼠以及大鼠β細(xì)胞量增加了，且血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)有所改善。由于artemisinin在魚類、嚙齒動物和人類中的分子靶點(diǎn)非常相似，因此artemisinin對α細(xì)胞的作用也可能在人類中發(fā)生。

Stefan Kubicek說：“當(dāng)然，artemisinin的長期作用需要進(jìn)一步測試。人類α細(xì)胞的再生能力還是未知的。此外，新的β細(xì)胞必須不受免疫系統(tǒng)的攻擊。但我們相信，artemisinin的發(fā)現(xiàn)以及它們的作用模型可以為開發(fā)1型糖尿病的全新療法奠定基礎(chǔ)。
 

原始出處：

[1] Ralph Turchiano. Breakthrough in diabetes research: Cells produce insulin upon artemisinin treatment simple and elegant strategy to heal diabetes type 1.  Medicalxpress. DECEMBER 2, 2016.

[2] Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne, Camilla Ingvorsen, Christian Honoré, Monica Courtney, Kilian V.M. Huber, Nicole Schmitner, and others. Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity.   Cell.  December 01, 2016.

[3] Nouha Ben-Othman,et al.  Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis. Cell. 2016.